岸上到处能看见村庄，“……所遇到的港湾一个比一个好。无数的独木舟尾随着他们的船只，印第安人款待基督教徒们，给他们送来食物，像尊敬他们的父辈一样地尊敬这些外来的人……可是，每天傍晚的风暴和大雨不停地折磨着船员。”

　　三条船的船舱全部漏水。幸运的是8月19日天气变好。次日，哥伦布穿过牙买加海峡向伊斯帕尼奥拉岛的西南海角驶去。经历了40天之久，哥伦布探察了这个岛西班牙人未曾去过的南部沿岸区，直到9月29日才返回伊莎贝拉城。返回时，哥伦布已经筋疲力尽，他身染重病，卧床五个月之久。

　　征服伊斯帕尼奥拉岛

　　在司令离开伊斯帕尼奥拉岛期间，从西班牙驶来了三艘船，船上运载着武装部队和给养，这支船队是由司令的兄弟瓦尔佛罗米·哥伦布率领的。几个西班牙人秘密地夺走了这三艘船，向西班牙逃去。新来的士兵小队分散到全岛各处，抢掠财物，强奸妇女。一部分人被印第安人杀死了。

　　由于这个缘故，1495年，哥伦布决定征服伊斯帕尼奥拉岛。印第安人在人数上占优势(哥伦布只率领200名士兵)，但是他们使用的武器是最原始的，他们不会打仗，只知以密集的人群向西班牙人进攻。哥伦布把部队分成若干不大的小队展开行动，他选定了能够发挥骑兵队作用的战地，骑兵队冲进印第安人密集的人群，用马蹄把他们踩死了。西班牙的猛犬把这些可怜的人吓得胆战心惊，这些猛犬曾多次参加了军事征服活动。

　　对安的列斯群岛的居民进行大规模的屠杀就这样开始了。放开猛犬去追猎土著人的时间持续了九个月。伊斯帕尼奥拉岛——西班牙第一个海外殖民地几乎全部被征服了。哥伦布强迫印第安人交出他们力所不能及的贡品——黄金或棉花。印第安人离乡背井，逃到该岛的内地山里去了。占领者带来的传染病，特别是天花病夺去了数千个印第安人的生命。凡是没有来得及逃脱出西班牙人手掌的印第安人实际上沦为奴隶，被迫在种植园里、金矿山上进行劳动。

　　伊莎贝拉城堡开始流行黄热病。殖民主义者不得不放弃伊斯帕尼奥拉岛的北部大西洋海岸区，迁移到该岛对健康较为有益的南部海岸地区，这一带海岸面临加勒比海。1496年，瓦尔佛罗米·哥伦布在这一带建造了另一座城市，名叫圣多明各。这座城成了伊斯帕尼奥拉岛政治和经济的中心，现在是多米尼加共和国的首都(20世纪易名为特鲁希约城)，它是欧洲人在美洲最古老的一个居民点。

　　与此同时，哥伦布向西班牙运回为数不多的黄金、铜矿和珍贵木材，运回几百名印第安人奴隶。伊莎贝拉女王在听取神甫和法官的建议之前暂缓出售上述物品和奴隶。从伊斯帕尼奥拉岛征收的王国税款与对它进行探险所花费的支出相比，前者是微不足道的，因此国王与女王废除了与哥伦布签订的协定，1495年发布了一项命令：凡是自愿移居到新地去的卡斯蒂利亚臣民都可得到允许，只要他们能给王国国库提供三分之二所开采的黄金。政府向移民保证提供一年的口粮，但不发给他们薪金。这个命令还允许任何企业家装备船只对西方进行新的探险和去开采黄金(伊斯帕尼奥拉岛除外)。

　　惊惶不安的哥伦布于1496年回到了西班牙，目的是亲自出马维护自己的权利。他随身带回了一份文件，说明他已经到达“亚洲大陆”，其实他把古巴岛当作亚洲大陆(或者是故意地)。他断言说，他在伊斯帕尼奥拉岛的中心发现了一个奇特的国家——奥菲尔，圣经里所说的所罗门国王曾经从这个国家得到过黄金装饰耶路撒冷的教堂。他用花言巧语再次迷惑了国王，从而达到以下目的：除了他和他的儿子们外，任何人也不能得到去西方发现陆地的许可。由于自愿移民要花费国库很多钱，哥伦布建议把刑事犯人移居到这个“人间天堂”去，以减少开支。于是根据国王的命令，西班牙船只开始向伊斯帕尼奥拉岛遣送罪犯，而且把他们的刑期减半。