1921年9月26日王光美出生于北京。出生时，其父王槐青作为中国代表团专门委员，正在美国出席华盛顿九国会议，故为她取名光美。1927年4月李大钊等一批共产党人在北京被北洋军政府逮捕，随后被杀害。这批共产党人中，有王光美母亲董洁如的三位亲属：董季皋、安幸生、王荷生。1928年9月至1934年8月王光美在北平师范大学第二附属小学（即现在的北京第二实验小学）读书。1934年9月至1937年7月王光美在北平师范大学附属中学读书。1935年12月北平爆发抗日救国的“一二·九运动”。1937年7月卢沟桥事变爆发，全国性抗日战争开始。1938年春王光美转入北平志成中学（即现在的北京丰盛中学）高中二年级读书。

　　1939年9月王光美考入辅仁大学数理系。1943年秋王光美从辅仁大学本科毕业，考入辅仁大学理学部读研究生，同时担任助教。1945年6月王光美同北平的中共地下党组织建立联系。

　　1945年7月王光美辅仁大学硕士研究生毕业，留校任助教。

　　1945年8月日本宣布无条件投降。中国抗日民族解放战争获得最后胜利。第二次世界大战宣告结束。1946年2月经中共北平地下党组织介绍，王光美离开辅仁大学，到北平军事调处执行部中共代表团任英语翻译。1946年6月下旬国民党军队大举进攻中原解放区，7月至9月向各解放区发动全面进攻。全国规模的内战爆发。8月10日，美国宣布“调处”失败。1946年11月1日由于北平军调部准备解散，王光美乘飞机离开北平赴延安，被分配在中共中央军委外事组工作。1947年3月中旬中共中央决定主动撤出延安。毛泽东、朱德、刘少奇、周恩来、任弼时等先后离开延安。1947年3月下旬王光美随军委外事组人员撤离延安，4月初到山西临县，参加晋绥解放区土地改革工作队。1947年5月刘少奇等率领中央工作委员会到达河北省建屏县（今属平山县）西柏坡村。

　　1948年3月王光美结束土改工作队的工作，到达西柏坡。1948年5月毛泽东、周恩来、任弼时率中共中央机关、中国人民解放军总部到达西柏坡。1948年8月21日刘少奇、王光美在西柏坡结婚。1949年3月23日毛泽东、朱德、刘少奇、周恩来、任弼时率中共中央机关和中国人民解放军总部离开西柏坡，25日到达北平。刘少奇、王光美住在香山来青轩。1949年4月下旬至5月上旬受中共中央委托，刘少奇去天津视察。王光美随行。

　　1949年10月1日中华人民共和国成立。刘少奇当选为中华人民共和国中央人民政府副主席。1951年11月27日至1952年1月24日刘少奇离开北京去南方视察和休养。王光美随行。

　　1952年9月30日刘少奇率中共中央代表团应邀赴苏联参加苏共十九大。

　　1952年10月下旬王光美赴苏联同刘少奇会合。11月下旬，刘少奇去苏联南部黑海边休养，王光美随行。1953年1月7日刘少奇、王光美离开莫斯科回国，11日回到北京。1954年9月刘少奇在第一届全国人民代表大会第一次会议上，当选为第一届全国人民代表大会常务委员会委员长。1956年9月刘少奇在中国共产党第八次全国代表大会上作政治报告，并在中共八届一中全会上当选为中共中央政治局常委、中共中央副主席。1957年2月18日至4月14日刘少奇率调查组赴河北、河南、湖北、湖南、广东等地调查人民内部矛盾问题。王光美作为调查组成员随同调查。1959年4月刘少奇在第二届全国人民代表大会第一次会议上，当选为中华人民共和国主席，并担任国防委员会主席。1959年7月2日至8月16日中共中央在江西庐山召开中央政治局扩大会议和中共八届八中全会（即庐山会议）。刘少奇出席会议。王光美随行。1959年11月1日至26日刘少奇去海南岛崖县（今三亚市）休假，其间以主要时间阅读讨论苏联科学院编写的《政治经济学教科书》。王光美参加读书讨论。1960年1月31日刘少奇、王光美邀请王光琦、王光超、王光英等人和他们的子女到家中作客。1961年4月1日至5月15日刘少奇到湖南省宁乡县、长沙县农村调查。王光美随同调查。1961年7月16日至8月10日刘少奇到黑龙江、内蒙古自治区林区考察。王光美随同考察。1963年4月12日至5月16日中华人民共和国主席刘少奇和夫人王光美，访问印度尼西亚、缅甸、柬埔寨、越南。1963年5月中共中央制订《关于目前农村工作中若干问题的决定（草案）》（后来称为《前十条》），作为指导社会主义教育运动的纲领性文件。全国的社会主义教育运动（后来也称“四清”运动）逐渐展开。1963年9月中共中央制订《关于农村社会主义教育运动中一些具体政策的规定（草案）》（后来称为《后十条》）。1963年11月下旬王光美到河北省抚宁县卢王庄公社桃园大队参加“四清”工作队，化名董朴。1964年2月上旬王光美从桃园大队回家过春节，刘少奇同她谈了社会主义教育运动的有关问题。1964年4月底王光美结束桃园大队“四清”回到北京。1964年6月28日至7月25日刘少奇到河北、山东、安徽、江苏、上海、河南等地巡视。王光美随同。1964年7月5日王光美在河北省委工作会议上，介绍桃园大队“四清”运动的经验。随后，又在山东、安徽、河南等地干部会议上作关于桃园大队“四清”运动经验的报告。