吕蒙军队调回来，又征讨合肥（今安徽合肥），退兵之后，受张辽袭击，吕蒙和凌统出死力自卫。以后，曹操又派大军攻击濡须，孙权命吕蒙作濡须督，把守以前所立的坞，在上面准备一万张强弩，为抵抗曹兵。曹兵前锋扎营还没完成，就被吕蒙攻破了，曹操只好退兵。事后吕蒙受命为左护军，虎威将军。

　　　　鲁肃去世后，吕蒙西去驻屯陆口，鲁肃所统率的一万多人马，都划归吕蒙统领。又受任汉昌太守，下隽、刘阳、汉昌、州陵四县，供奉都给吕蒙。于是，就跟关羽境界相接，吕蒙知道关羽勇猛，有吞并别人的野心，但地位在上流，形势难以持久。本来，鲁肃等人以为曹操还在，患难是完不了的，所以该和关羽互助，一齐对付曹操，不可失误。吕蒙就秘密献计说：“命征虏将军孙皎把守南郡，潘璋住在白帝（今四川奉节），蒋钦率游击兵一万人，沿长江上下巡游，注意敌人所在，蒙为国家去进占襄阳，这样，何必忧虑曹操？又何必依赖关羽？而且关羽君臣，使用欺诈手段，反复无常，不能拿他们当自己人。现在关羽所以不能往东发展，由于至尊圣明，蒙等还在的原故，若不在我们健壮时设法，一旦僵倒，再要发挥力量，还办得到吗？”孙权很赞成吕蒙的计策，并且谈论夺取徐州（江苏铜山一带）的意见，吕蒙答说：“当今曹操远在河北，刚打败了袁绍、袁卫，正安定幽州（今河北北部）、冀州（今河北中部），没有时间顾到东方。徐州的守兵，听说是不可靠的，我们若去，必可战胜。但是那里地势四通八达，是骑兵骋驰的地方，至尊现在得有它，不久曹操必然来争，虽然用七八万人把守，还可顾虑。不如攻击关羽，占据整个长江，形势就扩大了。”孙权更赞成这话。赶到吕蒙接替鲁肃，刚到陆口，表面上跟关羽拉情感，结成好朋友。

　　　　后来，关羽讨伐樊城，留下官兵警备公安、南郡。吕蒙禀奏说：“关羽讨伐樊城，却留下许多兵防备后方，必然是怕蒙进攻他的后方，蒙一向有病，请求分散我的一部士兵回建业（今南京），宣扬说我要去治病。关羽听说了，必然把警备的兵，完全调到襄阳方面。然后我们派大军上长江，昼夜不停地赶路，偷袭他的空城，那么南郡就可攻破，关羽会被擒住的。”吕蒙就装说有病，而且很重，孙权就公开发文书叫吕蒙回去，其实却秘密设计。关羽果然相信了，慢慢把兵调到樊城去。魏国命于禁救樊城，关羽把于禁等完全捉到，人马达几万之多，说是粗食不够，任意取湘关（今湖南湘水上吴蜀分界处）的米。孙权听说了，就带兵出发，派吕蒙在前锋。吕蒙到了寻阳，把精兵全藏在大船里，让摇橹的人穿白衣，装成商人模样，昼夜不停地，驶到了关羽所派江边的卫兵所，通通捉到绑起来，这时关羽还不晓得。然后到了南郡，傅士仁、糜芳都投降了，吕蒙进城，把关羽和将士们的家眷都得到了，但是却安慰他们，并命令军中不许私入民宅扰乱，或索要东西。吕蒙军中有个士官，是汝南郡人，拿了民间一顶雨帽，盖上官家的铠甲，铠甲虽然是公家的，吕蒙仍然认为犯军令，不能因为是同乡（吕蒙也是汝南郡人）就不惩罚，于是垂了泪将这士官斩了。这样一来，全军都害怕了，使得路不拾遗，纪律极好。吕蒙时时派亲近官吏问候年老人，问他们都缺少什么，害病的就给医药，饥寒的给粮食衣裳。关羽府库财宝，都封闭不动，等候孙权来。关羽走回来，在路上，屡次派人跟吕蒙联络，吕蒙待关羽使者也很优厚，又周游全城，挨着家问安，或写亲笔信表达意见。关羽部下人回来，暗中彼此交谈，都知道家人平安，吕蒙待他的家人比从前还好，弄得关羽的官兵没有心作战。正好，孙权也来了，关羽才知道自己被人孤立了，没路可走，就往麦城（在湖北当阳东南五十里）方面逃，又往西到了漳乡（在当阳东北），部下都脱离关羽投降了。孙权派朱然、潘璋断绝关羽走的小路，关羽父子就都被擒住，荆州归孙权所有。

　　　　孙权命吕蒙为南郡太守，封孱陵（今湖北公安南）侯，赏钱一亿，黄金五百斤。吕蒙坚决不接受金钱，孙权仍然不许。封爵令还没发下，吕蒙可巧就害了病。孙权当时在公安，把吕蒙迎到内殿，想尽方法给他治疗，声明国内有能治好吕蒙的，赏千金。不断有人给吕蒙打针，孙权也很难过，而且屡次想当面看看吕蒙的气色，又怕扰乱他，所以就把墙穿了洞去看，看见能吃点东西就高兴，也快乐得跟左右人笑笑，不然，就难受得睡不着觉。病渐好，孙权就为他下赦令，群臣也都来道贺，以后却愈来愈重，孙权只好亲自来了，并且命道士在晚上星辰下为吕蒙祝祷。结果终于死在内殿里，才四十二岁。孙权非常哀痛，并且为他减了饮食。吕蒙死以前，把所得金宝都收藏好了，命主事人当他去世之后，都奉还朝廷。丧事也要俭省。孙权知道了，自然更加悲伤。

　　　　吕蒙年轻时没念书，每逢报告大事，就把所说的白话写在纸上。曾经为了部下事被江夏太守蔡遗告发，吕蒙并不怀恨。豫章太守顾邵去世，孙权问由谁接代，吕蒙说蔡遗就是尽职的好官，孙权笑着说：“您要作祁奚吗？”结果就用了蔡遗接位。甘宁是个粗暴好杀的人，常常不听吕蒙的话，又屡次违背孙权命令，逢到孙权生甘宁的气时，吕蒙还给甘宁求情说：“天下还没安定，像甘宁这种门将，实在难得，还该容忍他。”孙权因此厚待甘宁，以后果然用着了。

　　　　吕蒙的儿子吕霸袭父亲爵位，又给三百家看守吕蒙坟墓，免税田五十顷。吕霸去世，他哥哥琮袭爵，琮去世后，弟弟睦接位。

　　　　孙权曾和陆逊评论周瑜、鲁肃、吕蒙三人，说：“公瑾雄才英气、胆识计略远超过一般人，才能打败曹孟德，开拓了荆州，智虑深远难有人继续，只有您（陆逊）能继续他这功业。公瑾当年邀子敬到东方来，介绍给我，我和他作私人谈话，就提到大方略和帝王的事业，这是第一件快意事。以后曹孟德因为战败刘琮，势力增加，夸大地带几十万水陆军攻来，我问每一位将领，征求意见，却没有满意的答复，以至于子布、文表，也都说该派代表欢迎曹操。惟有子敬反对大家的意见，劝我快找公瑾，付给大任，迎击曹操，这是第二件快意事，而且他决定计策，远比张、苏高明；以后，虽然劝我借给玄德土地，是他一件短处，然而还不能损坏两种长处。古代周公不求完备的人，所以我也忘记他的短而重他的长处，常常把他比作邓禹。还有，子明年轻时，我只觉得他不怕烦难，勇敢有决断而已，赶到长大了，学问非常好，计策出奇，可以列在公瑾下面，只是议论赶不上公瑾的透澈明白。对付关羽，比子敬的计划高，子敬答我的信说：‘帝王兴起，都有该剪除的人，关羽不必怕。’这是子敬不能作到，表面上说大话，我也原谅他，不愿多责备。可是他管军队，扎营没错失，出令禁止的事，部下都能办到，作到路不拾遗，方法也不错了。”